神经递质系统与各种负面情绪和脑疾病的高度相关。系统性阐释神经递质受体在配体识别和激活调控等问题，将为开发抗抑郁等重大精神疾病药物提供关键的结构和理论基础。

Neurotransmitter system is greatly associated with a variety of negative emotions and brain diseases. Comprehensive interpretation of the biological questions about neurotransmitter receptors in ligand recognition and activation regulation will fundamentally provide structural basis for the development of antidepressant and other psychiatric drugs.

目负责人张岩，长江学者，浙江大学医学院长聘教授，博士生导师，国家重点研发计划首席青年科学家，国家优青，浙江省杰青。张岩团队长期从事重大疾病相关药物靶标GPCR 信号转导机制与结构药理研究 发展并奠定了基于冷冻电镜的GPCR 结构药理学。系统研究了GPCR结构药理、激活机制、功能择性信号转导和调控机制等，开展结构导向的药物理性设计，在相关领域取得了具有国际影响力的原创性和系统性成果。累积发表SCI论文40余篇，其中，近五年来通讯作者论文23篇（总影响因子630），包括Nature（5篇）、Science（2篇）、Cell等；第一作者论文6篇，包括Nature（3篇）等。工作受到国际同行广泛关注和好评，10余次 F1000 推荐； 8篇文章入选高被引论文，1篇论文入选热门论文；3篇主要作者论文引用超过300次，总引用数超过3000（谷歌学术） 。国际大会发言7次，国际国内受邀报告超过40次。

团队照片

图1：“快乐”神经递及其受体系统

图2：五羟色胺受体和多巴胺受体信号转导复合物的高分辨电镜结构

图3：媒体报道和关注

你是否想过，你的开心或难过可能是身体内的一些微小化学物质在发挥作用？这些化学物质是如何影响人们的情绪，在大脑中发挥神奇的作用呢？

血清素、多巴胺、内啡肽，是人类快乐最重要的三种物质。

血清素，又名5-羟色胺 (5-HT)，是一种可以产生愉悦情绪和幸福感的信使分子，因此也被称为“快乐激素”，其在人体内含量的变化常常与情绪的变化有关，比如血清素的缺乏会导致抑郁的发生。血清素，是一种被广泛研究的神经递质，几乎影响到大脑活动的每一个方面：从调节情绪、精力、记忆力到塑造人生观。中枢神经系统血清素含量变化、功能异常可能与精神病、偏头痛等多种疾病的发病有关。血清素通过作用于相应的受体的介导方能产生作用，其受体在人体中有十几种不同亚型，包括血清素受体1A、1B 、1D、1E等，分布在不同的脑区，介导兴奋性和抑制性的神经传递。已有的研究发现，血清素与其受体结合能够产生幸福感，使人远离焦虑。血清素受体1A是临床药物靶向最为集中的亚型，是临床治疗精神分裂和抑郁症的药物阿立哌唑（aripiprazole）的主要药物靶标。血清素受体1D与血清素受体1B具有高度序列同源性，同时也是曲坦类抗偏头痛药物的作用靶标；血清素受体1E与记忆有关。此外，即使大脑没有分泌血清素来激活其受体，人体也会保持一定的幸福感。血清素是如何让人产生幸福感？为什么没有分泌血清素来激活其受体，人体也会保持一定的幸福感？不同地血清素受体亚型被激活的分子机制有什么差异？这些问题都亟待解决。

而多巴胺（dopamine, DA）是人体中枢神经系统和周围神经系统的主要神经递质之一，通过结合多巴胺受体发挥众多重要的生理功能，包括调控学习、记忆和认知，调节情绪和控制运动等。多巴胺信号转导的失衡和改变是导致多种精神类疾病的原因之一，这些疾病包括帕金森症（Parkinson's disease）、精神分裂症、图雷特氏综合症和亨廷顿氏病等。多巴胺受体家族包含五个成员：DRD1、DRD2、DRD3、DRD4和DRD5。其中，DRD1和DRD5属于D1类受体，与激活型G蛋白Gs偶联，刺激第二信使cAMP的产生；而DRD2、DRD3和DRD4属于D2类受体，与抑制型G蛋白Gi/o偶联，抑制第二信使cAMP的生成。DRD1、DRD2、DRD3都是帕金森疾病治疗药物的靶点，帕金森综合症是一类慢性神经退行性疾病，临床表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势平衡障碍以及认知问题等。帕金森综合症的病理特征是大脑黑质致密区多巴胺神经元的变性死亡，从而引起纹状体多巴胺神经递质分泌显著减少。因此，目前帕金森综合症的主要疗法是补充多巴胺神经递质（前体）或者多巴胺受体激动剂以缓解临床症状，如左旋多巴（Levodopa，L-DOPA）和溴隐亭（Bromocriptine）。从根本上治愈帕金森综合症取决于对其真正起因的探究，解析多巴胺受体信号的分子机制是理解帕金森综合症分子基础的重要一环，也是改善当前帕金森综合症疗法的有效途径。药物是如何作用于不同的受体，又是如何激活不同的下游信号发挥作用，从分子层面阐述这些问题，对于精准药物开发极为重要。