遗传补偿效应是指敲低某个基因时有表型，基因敲除突变体反而没有表型，被誉为遗传学上的悖论。该项研究揭示无义突变mRNA,Upf3a和COMPASS一起介导H3K4me3修饰提高同源基因表达，实现补偿效应。

主持人：陈军，2009至今，浙江大学生命科学学院教授。
主要完成人：彭金荣， 2008至今，浙江大学动物科学学院长江特聘教授，生科院院长，“国家杰出青年基金”获得者；马志鹏，2018至今，浙江大学生命科学学院博士后。

生命中的遗传物质DNA时时刻刻都会受到损伤的威胁，这些威胁有来自于内在的因素比如：细胞分裂，正常细胞代谢产生的活性氧；也有来自于外在因素比如：紫外及离子辐射，化学诱变剂等。每个细胞的基因组DNA每天会遇到差不多1万次损伤。DNA损伤会产生基因上的变异，这些变异在生命进化中扮演着重要的角色。但其中很多变异会使编码蛋白的基因失去功能，如果变异的基因功能非常重要，机体又不采取措施，它就不能存活，就失去了生命的意义。为了存活，所以生命就进化出许多机制来应对基因突变这一状况，其中之一就是“遗传补偿效应”，及某一基因发生突变彻底失去功能后，机体会采用相应的机制，提高其它基因的表达来代替这一基因的功能，从而能够正常发育存活，这就是“遗传补偿效应”，是机体存活的重要机制。鉴定一个基因是否具有“遗传补偿效应”，只要敲除此基因没有表型，但敲低它却出现表型。但是，它背后的分子机制是什么？在此之前，还不得而知。
    在阐述“遗传补偿效应”分子机制之前，还得介绍无义突变mRNA介导的降解途径,这个降解途径我们简称为“NMD”途径，这是一个细胞内mRNA质量监控机制。例如某个基因发生无义突变，及转录出来的mRNA由于突变会形成提前终止密码，这样的突变一般称为无义突变。如果继续将其翻译出来，将会产生一个比正常有功能蛋白短一些的蛋白，通常这样短蛋白不仅没有功能，反而会有不好的副作用，所以细胞就会通过NMD监控途径降解这样的无义突变mRNA。让人困惑是科学家发现此种途径可能存在两个分支，一个分支为Upf3b基因介导的降解，另一个Upf3a分支在无义突变mRNA降解中作用并不明显，但它存在的意义并不十分清楚。
    在我们前期的一些研究中，“遗传补偿效应”对我们研究一些斑马鱼基因的功能起着巨大的障碍作用，比如我们在研究一个钙调蛋白酶Capn3a时发现，用不同方法敲低此基因会出现小肝脏表型，我们根据这一结果构建该基因敲除遗传突变体，结果这个突变体发育正常没有表型。因此，我们利用这一斑马鱼突变体对“遗传补偿效应”这一科学问题进行了探讨：首先我们通过构建此基因不同突变体，发现只有无义突变才激活“遗传补偿效应”，此效应是通过提高与此基因序列同源的家族基因表达来进行的；接着，我们通过向斑马鱼体内导入外源DNA构建转基因，证明这种体内“遗传补偿效应”，还可以通过转基因来实现。及只要外源导入的转基因带有无义突变和同源序列，就可以提高体内具有同源序列的基因表达；由于无义突变才能激活“遗传补偿效应”，为此我们想到“NMD”途径可能于此相连，通过构建双突变体，我们发现，非常有意思的是负责无义突变mRNA降解的因子如上面提到的Upf3b，以及Upf1对于“遗传补偿效应”来讲都不需要，而不参与降解的Upf3a对于“遗传补偿效应”来讲是必需的。无义突变mRNA并不是与以前想象的一样，一无用处，无义突变mRNA的转录，翻译，以及它的完整性对于“遗传补偿效应”都是必需的；最后，我们进一步揭示Upf3a可以与一个叫COMPASS的复合体结合，COMPASS复合体可以将核小体中的组蛋白H3第4位赖氨酸进行3甲基化，改变染色体的结构从而促进基因表达。
    我们根据所得到的研究结果，提出“遗传补偿效应”的分子机制模型：转录后被识别的无义突变mRNA可以与Upf3b结合，也可以与Upf3a结合，如果与Upf3b，它将被NMD途径降解；如果它与Upf3a结合，Upf3a将招募COMPASS复合体，无义突变mRNA利用核酸序列同源性，将Upf3a/COMPASS（？）带到其家族同源基因的基因组DNA处，改变其组蛋白修饰，促进同源基因表达，弥补本身的功能损失。
   “遗传补偿效应”并不是斑马鱼独有的现象，在其它模式生物中同样存在比如：小鼠，拟南芥。来自于不同实验室的人类基因组测序结果显示，在正常人群的基因组中存在着大量携带有纯合无义突变的基因，其中有些基因的错义突变会引起严重的人类遗传疾病。我们推测“遗传补偿效应”是产生这一现象的重要原因。这项发现，不仅仅是在理论上取得大的突破，而且还有实践价值。例如，“遗传补偿效应”对机体存活具有重要意义，但对于基因功能研究是一个巨大的障碍。斑马鱼超过80%的基因被敲除后没有表型，所以很难研究这些基因的功能，这其中大部分是由于“遗传补偿效应”导致。针对这一问题，现在就可以根据我们发现的机理，用不同方法阻断“遗传补偿效应”即可，比如，敲低/除Upf3a；并且还会为一些错义突变引起人类遗传疾病的治疗，提供新方法和新思路，比如：引入一个无义突变，或通过转基因激活家族基因的表达弥补其功能。