抗肿瘤纳米药物具有广泛和迫切的临床需求，但受限于其在肿瘤组织中低效的渗透能力，仍存在疗效低的瓶颈难题。申有青教授团队首次提出了纳米药物在肿瘤组织中主动渗透新机制，获得了具有变革疗效的纳米药物。

  Anti-cancer nanomedicines have wide and urgent clinical needs. But limited penetration and poor spatial distribution of conventional nanomedicines throughout solid tumors represent significant barriers to their anticancer efficacy. Shen’s lab first demonstrated an active penetration mechanism that enable nanomedicines to actively extravasate into and infiltrate in solid tumors, which led to radically increased anticancer activity.

   申有青教授，教育部长江学者特聘教授、浙江大学求是特聘教授、生物纳米工程中心主任、工学部副主任。其团队主要从事功能高分子合成及其应用于纳米药物的研究，提出了纳米药物体内输送的CAPIR五步级联过程(Circulation, Accumulation, Penetration, Internalization, Release)(Adv. Mater. 26 (2014) 7615-7621., Adv. Mater. 29 (2017) 1606628.) 在此基础上，设计合成了系列高疗效纳米药物。在Nat. Nanotechnol.、Nat. Biomed. Eng.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.和Adv. Mater.等国际著名学术期刊上发表SCI论文280余篇，H-因子72，自2015年起连续入选中国高被引学者材料科学榜。中国药学会纳米药物专业委员会副主任委员、中国医药生物技术协会生物纳米技术分会副主任委员，入选美国Fellow of American Institute of Biological and Medical Engineering (2018)。

图1 研究团队

图2 抗肿瘤纳米药实现直接“快递到家”

图3 纳米药物利用转胞吞作用实现在肿瘤组织快速外渗及主动渗透，并获得变革性疗效

绕开“密林”，瘤细胞内开展接力：治疗癌症的纳米药，是将小分子抗肿瘤药负载到纳米尺寸的载体中得到的。其直径在10—100纳米，是小分子药的几十倍，可称得上名副其实的“大象级药”。据了解，相较于小分子药, 纳米药的优势在于注射入血液后可以躲过肾脏过滤，在血液中滞留更长时间，从而能更多地蓄积在肿瘤中。囿于其“庞大”的体积，其自身扩散能力却很弱。肿瘤内部缺少毛细血管网，有非常致密的细胞外基质和非常高的细胞密度。纳米药在肿瘤组织内的扩散，犹如一只大象在枝蔓横生的原始密林中一样难以前行，导致纳米药即便能够积蓄在瘤内，也无法将携带的药物直接递送到每一个细胞内。针对这一问题，国内外学者已通过利用降低肿瘤组织密度、减小纳米药尺寸等方法，来降低纳米药在瘤内的渗透阻力，但依然无法解决纳米药尺寸大、自身运动扩散能力弱、导致依靠自身扩散进行的瘤内被动渗透能力差等问题。“是否可以利用瘤内高肿细胞密度，让纳米药直接在肿瘤细胞内穿行、绕开肿瘤细胞外基质这些“致密蔓藤”障碍？”为此，申有青教授团队利用正负电荷相吸原理，设计出了肿瘤细胞主动递送药物的方法。“肿瘤细胞表面带负电荷，只需让纳米药呈正电性，就能很容易地被吸附到细胞表面而被‘内吞’。”申教授团队经过实验设计，可让肿瘤细胞一边吞噬纳米药，然后在另一边将一部分吐出来，如此循环往复，将纳米药从肿瘤毛细血管处传递出去。
吞吐之间，药物实现高效渗透：“细胞只有吃得够饱，才会外排一些药物。”纳米药在血液中原本呈现为电中性或电负性，需要使其在肿瘤血管或肿瘤细胞附近时快速呈正电性，才能让细胞吞噬足够量的纳米药物。如何使药物在特定环境下快速“转性”，成了这场“接力赛”进行的关键。“肿瘤血管的内皮细胞上及血管附近肿瘤细胞高表达的γ-谷氨酰转肽酶，成了我们将血液中药物向正电性转化的工具。”申有青教授团队针对其在肿瘤细胞附近高表达的特点，设计合成了与其响应性的聚合物，可使药物达到肿瘤之后快速呈现正电性，进而完成跨细胞转运。细胞内吞纳米药后，又如何让其“慷慨地”吐出一些？这个“外排环节”，是细胞本身自带的功能，细胞中的高尔基体，就像是一个快递转运站，传递到高尔基体的物质会被打包外送出去。通过控制纳米药结构，使其被吞入后进入高尔基体，而非其他细胞器。此次研究中，我们还用多种动物模型考察了该新结构的纳米药的疗效，结果表明尾静脉注射的纳米药可以治愈体积为100立方毫米的小肿瘤，同时能让500立方毫米（相当于人体内15 立方毫米）的大肿瘤迅速萎缩变小，停药半个月后也未见明显反弹，抑瘤率高达98%。对于被称为癌症之王的“胰腺癌”，也有显著抑制其肿瘤生长、延长存活期的能力。这种化被动渗透为主动的策略，使纳米药避开了肿瘤组织致密微环境构成的天然生物屏障，克服了纳米药大尺寸导致扩散能力低的天然缺陷，有望解决纳米药在肿瘤组织内渗透难的问题，为下一阶段纳米药物的设计开辟了新思路。