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项目名称：肿瘤细胞生存和转移的机制研究

申报单位：生命科学研究院   申请人：张龙

 

项目简介

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1. 项目研究背景
 
与正常人相比，恶性肿瘤患者会出现机体免疫系统失衡、疫力低下，出现、甚至死于并发症。但目前对肿瘤如何削弱机体固有免疫的机制长期不清楚。此外，为何大部分恶性肿瘤细胞能钝化甚至利用自身的固有免疫响应实现生存和转移也不清楚。
 
2. 项目负责人及研究团队简介
 
张龙，浙江大学生命科学研究院教授、资深研究员，博士生导师。致力于肿瘤细胞信号通路和肿瘤外泌体的研究。回国后以通讯作者在Nature Immunology（两篇）、Molecular Cell、Cell Host & Microbe、Nature Communications（三篇）、EMBO Journal、Cancer Research和Journal of Pathology等领域内权威期刊发表SCI论文20篇。论文总引用超过5500次，年引用次数超过1200次。基于回国后在肿瘤内驱动力、肿瘤外泌体方向上的多项研究成果，申请人于2016年获得了科技部重点研发计划资助（担任青年项目首席）；获得了2018年度全国细胞生物学学会“青年研究员奖”（全国共2人）；于2018年末入选科技部中青年科技创新领军人才；入选国家第四批“万人计划”。截至目前，张龙团队毕业的博士生全部入选中国博士后创新人才计划（博新计划）。
 
3. 项目特色和主要创新点
   
1）在国际上首次全面地阐释了肿瘤削弱宿主固有免疫的机制。
2）首次揭示了肿瘤广泛存在的Hippo信号逃逸、钝化和重塑自身免疫响应以利于转移的分子机理。
 
综上，张龙团队从肿瘤细胞内部信号通路整合和外泌体这两个有机结合的方向着眼，系统阐地释了肿瘤细胞改造自身细胞信号、钝化并重塑免疫响应、释放外泌体削弱机体固有免疫响应的生存转移机制。为深入理解和拮抗肿瘤转移提供了理论基础和治疗策略。
 
4. 主要标志性成果
  
1) Gao L, Wang L, Dai T, Jin K, Zhang Z, et al., Zhou F*, Zhang L*. Tumor-derived exosome antagonize innate antiviral immunity. Nature Immunology. 2018
2)  Zhang M, Jin K, Gao L, Zhang Z, Li F,  Zhou F, Zhang L*. Methods and technologies for exosome isolation and characterization.  Small Methods. 2018
3) Zhang Z, Du J, Wang S, Shao L, Jin K, Li F, Wei B, Ding W, Fu P, van Dam H, Wang A, Jin J, Ding C, Yang B, Zheng M, Feng XH, Guan KL, Zhang L*. OTUB2 promotes cancer metastasis via Hippo independent activation of YAP and TAZ. Molecular Cell. 2018.
4) Dai T, Wu L, Wang S, Wang J, Xie F, Zhang Z, Fang X, Li J, Fang P, Li F, Jin K, Dai J, Yang B, Zhou F, van Dam H, Cai D, Huang H,  Zhang L*. FAF1 regulates antiviral immunity by inhibiting MAVS but is antagonized by phosphorylation upon viral infection. Cell Host & Microbe. 2018.
2018年获奖和荣誉：
获得了2018年度全国细胞生物学学会“青年研究员奖”（全国共2人）；
2018年末入选科技部中青年科技创新领军人才；入选国家第四批“万人计划”。
 
 
5. 科学意义和社会价值
 
三项重要研究成果分别于2018年1月和1月于《Nature Immunology》(Nature子刊，影响因子22）、《Molecular Cell》（Cell子刊，影响因子14.7）和《Cell Host & Microbe》（Cell子刊，影响因子17.8）。《Nature Immunology》编辑部在同期配发了题为“Cancer cells deliver a suppressive cargo”的长篇评述专文高度评价此工作。研究工作也被国家自然科学基金等主流媒体亮点报道。
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科学解读

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1）我们的研究首次发现肿瘤外泌体中含有大量活化型的EGFR，同时也阐明了肿瘤外泌体传递活化型EGFR抑制宿主抗病毒免疫反应的分子机制。这不仅能够很好地解释恶性晚期肿瘤病人免疫力低下、易于感染病毒和细菌的这一临床现象，也能够为晚期癌症病人的治疗提供一个新的策略和理论依据。外泌体领域是一个新的研究方向，其未知的生理病理功能亟待研究；因此，该项研究也为外泌体的功能解析提供了新的方法和新的探索方向。
2）去泛素化酶是理想的药物靶点，相对于泛素连接酶，它们具有更加特异的底物选择性，可以降低药物的非特异性。此外，它们具有很好的可以用小分子药物干预的结构域。我们通过体内肿瘤转移模型系统地从整个去泛素酶家族中筛选出促转移因子OTUB2。原创性的工作揭示了精巧的蛋白修饰调控机制，扩展了Hippo领域，解释了恶性肿瘤YAP/TAZ的高表达和激活的病理原因，为小分子干预治疗癌症奠定了理论基础。结合我们在2017年在Nature Immunology上发表的研究结果，该发现解释了YAP激活是肿瘤细胞钝化自身固有免疫响应的重要手段。
1. 与正常人相比，一部分恶性肿瘤患者会出现机体免疫系统失衡。部分肿瘤病人会出现免疫力低下，容易感染病毒性疾病进而出现、甚至死于并发症。但目前对于这一部分恶性肿瘤病人为何会出现固有免疫力低下缺乏研究，其内在原因长期不得而知。我们发现无论是肺癌细胞所分泌的外泌体还是肺癌病人血清中的循环外泌体都在其膜上含有激活的表皮生长因子（EGFR）且与β干扰素(IFN-β)的水平呈现负相关。进一步研究证实，肿瘤细胞能大量释放富含激活型EGFR的外泌体并通过膜交换激活宿主体内先天免疫细胞（如巨噬细胞）内的MEKK2激酶从而间接导致巨噬细胞内IRF3转录因子的Ser173位点发生磷酸化修饰；Ser173位的磷酸化促发了IRF3的Lys77发生K33-链连接的泛素化修饰，从而破坏IRF3的核定位功能因而抑制IRF3的核定位信号从而阻断了其下游β干扰素(IFN-β)的产生。因此，肿瘤外泌体的释放大幅度削减了宿主体内IFN-β干扰素的诱导从而导致肿瘤病人先天抗病毒能力低下。
    该工作不仅首次揭示了肿瘤病人固有免疫低下的原因，同时清楚地阐明了分子机制，具有重要的临床意义，能够为晚期癌症病人的治疗提供一个新的策略和理论依据。外泌体领域是一个新的研究方向，其未知的生理病理功能亟待研究；该项研究也为外泌体的功能解析提供了新的方法和新的探索方向。为此，《Nature Immunology》编辑部在同期发表了长篇评述“Cancer cells deliver a suppressive cargo”。该项研究在线发表后的3日内即被包括美国、英国、德国、澳大利亚等国在内的各大国际媒体转载超过18次；国内奇点网和外泌体之家等关注科研前沿的专业媒体在第一时间做了长篇评述。外泌体之家称该项研究是国内科研界在外泌体研究领域为数不多的重要突破。
       2. 转录调节因子 YAP/TAZ在肿瘤的转移和恶化中有着重要的作用。在恶性肿瘤中YAP/TAZ显示出很强的激活。YAP/TAZ的激活可以诱导肿瘤干细胞特性的产生，促进肿瘤的生存和转移，增强耐药性。但在乳腺癌的临床病人样本中，并没有发现类似肝癌和髓母细胞瘤中YAP基因的扩增，TAZ基因的扩增也相对很少。相反，Hippo-信号的组分在上述肿瘤中很少发生突
3. 固有免疫是宿主抵御病原体入侵的第一道防线。模式识别受体RIG-I与定位在线粒体的关键接头蛋白MAVS相互结合，催化MAVS在线粒体上形成朊病毒样聚合是MAVS活化的标志。不受抑制的MAVS信号活化与系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病和肿瘤发生密切相关，因此必然存在内在机制来阻止静息状态下内源MAVS的自发聚合。
利用质谱分析早期肿瘤细胞中MAVS的相互作用组，我们发现FAF1能与MAVS结合。研究还发现FAF1自身能够通过其UBL结构域形成高分子量的聚合物与线粒体上的MAVS单体结合，阻断TRIM31与MAVS发生相互作用，从而抑制MAVS发生K63链连接的泛素化，并进一步抑制MAVS的聚合。FAF1基因敲除的细胞和模式动物中MAVS的功能增强，促进了其下游IRF3和NF-kB的活化。进一步研究发现，FAF1的Ser556位点可被激酶IKKε磷酸化并触发位于UBL结构域的赖氨酸139位、143位、146位和221位发生乙酰化，导致FAF1聚合物的解聚，促进FAF1靶向溶酶体降解，从而解除FAF1对MAVS信号通路的抑制。
上述机制在不同的细胞中导致迥异的功能效果：在髓系细胞中促进IRF3的激活和I型干扰素的诱导产生；而在恶性肿瘤当中，由于FAF1的表达受到抑制，加之干扰素的响应遭到阻遏，导致MAVS下游NFkB通路的高度激活和炎症因子的大量积累，从而为炎癌转换提供了温床。
 



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项目团队

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张龙，浙江大学生命科学研究院教授、资深研究员，博士生导师。致力于肿瘤细胞信号通路和肿瘤外泌体的研究。回国后以通讯作者在Nature Immunology（两篇）、Molecular Cell、Cell Host & Microbe、Nature Communications（三篇）、EMBO Journal、Cancer Research和Journal of Pathology等领域内权威期刊发表SCI论文20篇。论文总引用超过5500次，年引用次数超过1200次。基于回国后在肿瘤内驱动力、肿瘤外泌体方向上的多项研究成果，申请人于2016年获得了科技部重点研发计划资助（担任青年项目首席）；获得了2018年度全国细胞生物学学会“青年研究员奖”（全国共2人）；于2018年末入选科技部中青年科技创新领军人才；入选国家第四批“万人计划”。截至目前，张龙团队毕业的博士生全部入选中国博士后创新人才计划（博新计划）。
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